合成生物學對天然功能原料是機遇嗎？

隨著時代技術不斷更迭、發展，在制藥行業里合成生物學已經有真正的商業化項目落地。對于植物提取物行業，存在資源不斷地缺乏、環境壓力、 提取成本不斷增加等問題。從可持續發展的角度來看，合成生物學在植提行業的應用值得考慮。來自理星生物科技的袁永紅博士，結合自己公司產品開發的技術，和大家深入交流了合成生物技術在植提行業未來發展中的應用。

合成生物學(synthetic biology)，國際上定義為基于系統生物學的遺傳工程和工程方法的人工生物系統研究，從基因片段、DNA分子、基因調控網絡與信號傳導路徑到細胞的人工設計與合成。類似于現代集成型建筑工程，將工程學原理與方法應用于遺傳T程與細胞工程等生物技術領域，合成生物學、計算生物學與化學生物學一同構成系統生物技術的方法基礎。目的是融合多學科領域的知識和工程學的思想創造或者改造出新的人工制造的生物種類,生物系統，代謝通路,生物功能等。簡單講就是指人們將“基因”連接成網絡，讓細胞來完成設計人員設想的各種任務。

合成生物學定義可以分為兩個概念:

(1)對自然界中不存在的生物原件或者生物系統的設計和組裝。

(2)對于現有生物系統的重新設計或者建造，天然產物合成的成功案例

目前天然產物商業化有兩個公司做得很成功，一個是Evolva公司，瑞士Evolva公司是一家酶技術開發商， 公司已經成功的利用酶發酵技術開發出白藜蘆醇、甜菊糖苷等產品，還有香草香精、藏紅花提取物和廣藿香醇等合成生物技術。另外一個公司是Amyris,Amyris公司是一家整合型可再生產品公司，也是全球可再生化學公司領導者，產品包括植物多糖及各類烴類化合物，非常著名的就是青蒿素的合成，他們通過全細胞發酵生成青蒿酸，從青蒿酸到青蒿素是化學合成，另外的產品是角鯊烯、VE、甜味劑、香料等。

先說青蒿素。屠呦呦老師在上世紀70年代就從植物黃花蒿中分離得到了抗瘧原蟲的有效單體青蒿素，并成功鑒定了其分子結構，同時根據青蒿素結構合成了更穩定藥效更強的雙氧青蒿素。由于其對于瘧疾治療的重大貢獻于2015年獲得諾貝爾生理學醫學獎。

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯藥物，由于其化學合成的難度極大，在發現后的30年時間中一直依賴于植物提取。而植物中天然青蒿素的含量極低，每噸黃花蒿僅能提取6-8公斤左右的青蒿素，并且植物的生長受到氣候條件的制約，因此尋找新的并且能夠穩定獲得青蒿素的方法成為各國科學家努力的方向。Amyris成立于2003年，成立的初衷就是致力于實驗室成果轉化，在帶頭人Kceasling教授的帶領下，經過十年不斷的研發,終于達到了商業化開發青蒿素的標準。2013年4月法國制藥業巨頭Sanof宣布開始應用Amyris開發的青蒿素生產工藝商業化生產青蒿素。

中國科學家在40多年前就已經找到了這么一件大寶藏,但是挖開寶藏的人卻不是我們，挺令人遺憾的。所以說，當合成生物技術達到商業化開發水平，成本大規模下降的話，對植物提取來源的產品會有非常大的挑戰。

再看紫杉醇。紫杉醇(Taxol, paclitaxel)被用于治療卵巢癌和乳腺癌，是獲得FDA批準的第一個來 自天然植物的化學藥物。它由BMS (Bristol-Myers Squibb)公司于1993年上市，當年銷售即超過了9億美元; 2000年銷售額達到了16億美元，占該公司該年度藥物銷售額10%。

最初紫杉醇是從短葉紫杉(Taxus brevifolia)的樹皮中分離獲得，同樣因資源問題轉向合成方法。真正讓紫杉醇化學合成進入工業化生產的方法是半合成途徑。

1981年，法國科學家Pierre Potier,從英國紫杉的葉子中分離得到了一種叫做10-DAB的物質，它跟紫杉醇的結構非常相似，只是缺少一些側鏈基團。而且，10-DAB在英國紫杉葉片中的含量比較高，葉子還可以再生，不會對紫杉樹造成大的影響。1991年， 百時美施貴寶(BMS)與美國國家癌癥研究中心(NCI)達成合作協議，由BMS負責紫杉醇的商業化生產，BMS采用的就是從10-DAB合成紫杉醇的半合成方法。這種方法也讓環保主義者們不再擔心太平洋紫杉的問題了。

近五年我國發展合成生物學在產業中的重大成果

近年來，我國合成生物學在理論與技術方面獲得了巨大發展，但目前還主要局限于室內理論研究或處于向產業轉化的過程中，缺乏大規模的商業應用。

比如獲得的第一代“人參酵母的細胞工廠”，從枯草芽孢桿菌篩選獲得糖基轉移酶Bs YjiC并進行表達，該酶能高效催化原人參二醇型人參皂苷的C3-OH和C12-0H糖基化,從而合成稀有人參皂苷Rh2、F2以及多種非天然存在的人參皂苷。該研究結果豐富了人參皂苷的種類，并為人參皂苷的高效合成提供了新的解決途徑。

在合成生物學領域做了很多的工作，如麥角硫因、廣藿香醇、角鯊烯、人參皂苷CK、靛玉紅等的研究。如靛玉紅產品，靛藍與靛玉紅是同分異構體，在自然界靛藍是主要產物，與靛玉紅般以6:1的比例生成。但是靛藍只是天然藍色色素，價值不是特別大;而靛玉紅有抗癌作用，臨床用于治療慢性粒細胞白血病，具有很大的開發價值。理星通過生物合成技術控制靛藍基本不生成，在微生物中只生產靛玉紅。

此外，還自主掌握磷脂酶及磷脂酰絲氨酸工業化生產核心技術，率先在國內成功實現工業化發酵生產磷脂酶，并將其應用于磷脂酰絲氨酸(Phosphatidylserine,PS)的生產，打破國際技術壟斷，成為全球第三家、國內第一家掌握PS核心生產技術的公司。

未來已來

袁博土最后講到，未來我國合成生物學的重點發展方向是生物元件、模塊的標準化，適配性研究與模塊庫的構建。另外就是下游具體的應用，對我們國家來講涉及到軍事、環境、農業、工業的應用，新生物能源、生物醫藥、環境領域、工業生產等將成為最先突破的方向。未來已來，植物提取物行業該怎么辦?袁博土總結到，大自然是我們的老師，我們應該學習老師到底是怎么生產和工作的，如果把機理搞清楚，可以用現在的生物技術更高效的獲得產品。我們要懷有“敬畏自然”之心，在人類謀求自己的生存和發展的同時，應該時時想到愛護自然，求得人與自然的和諧發展。